Ostatecznie, w 1386 roku podjęto decyzję o zburzeniu świątyń stworzeniu reprezentacyjnej katedry gotyckiej, godnej rozwijającego się, nowoczesnego miasta Mediolanu. Inicjatorami budowy nowej świątyni był arcybiskup Antonio da Saluzzo i jego kuzyn a zarazem pierwszy książe Mediolanu Gian Galeazzo Visconti. Książe dość sprytnie uczynił z budowy katedry okazję do zyskania poparcia społeczeństwa, głosząc że budowa katedry jest dla nich rekompensatą za prześladowania jego poprzednika Barnabo Viscontiego, dzięki czemu ludność dawała hojne datki na budowę Katedry, przez co w dużej mierze sfinansowała jej budowę. Po szesnastu latach od rozpoczęcia budowy Katedra w Mediolanie zaczęła nabierać kształtów, w 1813 roku zakończono fasadę. Budowa katedry w Mediolanie została wstrzymana podczas II wojny światowej, kiedy wojska alianckie zbombardowały Mediolan. Duomo di Milano w czasie bombardowań przetrwała bez poważnych uszkodzeń i została szybko przywrócona do stanu sprzed nalotu. 26 maja 1805 roku na króla Włoch koronował się tutaj Napoleon Bonaparte. Po niemal 600 latach od momentu rozpoczęcia budowy, w 1965 roku budowa katedry została zakończona.